Wiederherstellung der neuronalen Aktivität bei Alzheimer-Mäusen

Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurodegenerative Krankheit, für die es keine Heilung gibt. Anne-Laurence Boutillier, Forscherin am Labor für Kognitive und Adaptive Neurowissenschaften, ist es gelungen, die Funktionen von gentechnisch veränderten Mäusen mit einem der Kennzeichen der Krankheit, der neurofibrillären Degeneration, wiederherzustellen.

Anne-Laurence Boutillier. Photos DR

Durch die Beobachtung der Mechanismen, die die Genexpression in einer bestimmten Zelle beeinflussen, der Epigenetik, versucht Anne-Laurence Boutillier zu verstehen, wie neuronale Netzwerke gebildet werden und wie sie in neurodegenerativen Pathologien auf molekularer Ebene verändert werden. „Einige Krankheiten sind nicht auf eine Mutation zurückzuführen, und doch gibt es eine Veränderung in der Genexpression. Dies könnte auf eine Veränderung des Epigenoms zurückzuführen sein, d.h. auf eine Veränderung der Art und Weise, wie Gene sich selbst exprimieren können oder nicht."

Anne-Laurence Boutillier hatte während ihrer Forschung gezeigt, dass ein enzymatisches Protein, CBP ("CREB Binding Protein") genannt, das durch Modifikation von Histonen durch Acetylierung auf das Epigenom wirkt, bei der amyotrophen Lateralsklerose, einer schweren und unheilbaren degenerativen Erkrankung, abgebaut wurde. „Dieses Enzym spielt eine entscheidende Rolle während der Entwicklung und eine Führungsrolle bei der Plastizität im erwachsenen Gehirn."

Das Zusammentreffen, das alles verändern wird.

In dieser Zeit begegnete die Forscherin zufällig auf einem Kongress dem indischen Forscher Tapas Kundu. Letzterer zeigt, dass es Moleküle gibt, die in der Lage sind, dieses Enzym zu aktivieren und damit das Epigenom zu modifizieren. „Wir hatten die Idee, die Reaktivierung des Enzyms in vivo mit diesen Molekülen zu testen und seine Auswirkungen auf das Gedächtnis zu untersuchen." Ergebnis: Die behandelten Mäuse entwickeln eine längere Retentionsfähigkeit. Die Entdeckung wurde im Journal of Neuroscience veröffentlicht.

Bestärkt durch diese Feststellung und immer noch in Zusammenarbeit mit dem indischen Labor entschied sich die Forscherin, sich auf epigenetische Probleme zu konzentrieren, die bei der Alzheimer-Krankheit auftreten. Dazu führt sie Tests in einem Mausmodell, Tau genannt, durch. Dieses, von einem Labor in Lille entwickelt, überexprimiert eines der in der Alzheimer-Krankheit vorhandenen Kennzeichen, also die neurofibrilläre Degeneration.


Ein Proof of concept

Anne-Laurence Boutillier stellt fest, dass eine geringere Acetylierung von Histonen im Hippocampus kranker Mäuse auftritt. "Wir haben diese Mäuse mit einem Molekül behandelt, das CBP aktiviert und die Histone acetyliert. Es stellt die neuronale Aktivität, Plastizität und das Gedächtnis in diesem Mausmodell wieder her." Diese Entdeckung liefert den Beweis für das Konzept, dass eine In-vivo-Behandlung mit einem CBP-aktivierenden Molekül möglich ist.

Einziger Nachteil: Das Molekül löst sich sehr schlecht auf, „es muss an eine Kohlenstoff-Nanosphäre gekoppelt werden, um die Zellmembranen durch sie hindurchzuführen", erklärt Anne-Laurence Boutillier, die ihre Forschung fortsetzen wird, indem sie prüft, ob es noch andere modifizierte epigenetische Signaturen bei Alzheimer-Mäusen gibt. „Ich möchte auch verstehen, welche Rolle das Altern bei der Krankheit spielt und die Auswirkungen von Umweltalternativen untersuchen wie soziale und körperliche Bereicherung, Stimulation... auf das Epigenom."